Програф

Програф — иммунодепрессивный препарат.

Действующее вещество

Такролимус (tacrolimus).

Форма выпуска и состав

Выпускается в форме капсул и концентрата для приготовления раствора для внутривенного введения.

Капсулы реализуются в блистерах из ПВХ/алюминиевой фольги (по 10 шт.), помещенных в алюминиевый пакет по 5 блистеров и в картонную пачку.

Концентрат реализуется в ампулах из прозрачного бесцветного стекла (USP тип I) по 1 мл, помещенных в контурную ячейковую упаковку и в картонную пачку по 10 шт.

Показания к применению

Лечение и предупреждение отторжения аллотрансплантата сердца, почек и печени (в том числе при невосприимчивости организма к стандартным режимам иммуносупрессивного лечения).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к структурно связанным компонентам или гидрогенизированному полиоксиэтилированному касторовому маслу, а также такролимусу или другим макролидам.

Инструкция по применению Програф (способ и дозировка)

Применяется перорально, внутривенно. При необходимости содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.

Дозировку устанавливают индивидуально с учетом результатов мониторинга уровней препарата в крови больного.

Рекомендуемую суточную пероральную дозу нужно разделить на 2 приема: утром и вечером. Капсулы принимаются сразу после извлечения из блистерной упаковки: проглатываются целиком, запиваются водой. Для достижения максимальной абсорбции прием осуществляется на пустой желудок (натощак) или за 1 час или через 2–3 часа после еды. У пациентов с трансплантатом почки не отмечено заметного влияния пищи на абсорбцию препарата.

• Концентрат для в/в введения (5 мг/мл) следует развести 5% раствором декстрозы или физиологическим солевым раствором в стеклянных, полиэтиленовых или полипропиленовых флаконах. Нельзя использовать непрозрачные и цветные растворы.
• Концентрация раствора для инфузий должна составлять 0,004–0,1 мг/мл. Общий объем инфузий за 24 часов — 20-500 мл. Рекомендуется в/в капельное введение. Оставшийся концентрат в открытой ампуле или раствор необходимо сразу же выбросить.

Рекомендации по дозировке после трансплантации печени.

• При первичной иммуносупрессии взрослым назначают 0,1–0,2 мг/кг в сутки. Доза делится на 2 приема. Прием препарата начинается через 12 часа после операции. Если пациент не может принимать препарат внутрь, назначают в/в терапию при дозе 0,01–0,05 мг/кг в сутки в виде в/в инфузии в течение 24 ч.
• При первичной иммуносупрессии детям назначают 0,3 мг/кг в сутки в 2 приема (утром и вечером). Если пациент не может принимать препарат внутрь, начинают в/в терапию с дозировки 0,05 мг/кг в сутки, в виде в/в инфузии в течение 24 ч.
• В ходе поддерживающей терапии дозировка, как правило, понижается. Иногда можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии и принимать только ЛС в качестве монотерапии. После улучшения состояния пациента после трансплантации может возникнуть потребность в коррекции дозы.
• Для достижения сходных уровней препарата в крови детям обычно назначают в 1,5-2 раза выше, чем дозы для взрослых.

Для лечения отторжения применяют раствор в более высоких дозах в сочетании с кортикостероидными препаратами и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. При появлении признаки токсичности, может потребоваться понижение дозы.

При трансплантации почки взрослые, которым не проходят базисную терапию с целью стимуляции выработки антител, прием нужно начинать с 0,3 мг/кг в сутки. Доза делится на 2 приема (утром и вечером). Терапия начинается примерно через 24 ч после завершения операции.

Пациентам, получающим базисную терапию, следует принимать раствор в дозе 0,2 мг/кг в сутки в 2 приема (утром и вечером). При необходимости препарат вводят в/в с дозы 0,05–0,1 мг/кг в сутки в виде в/в инфузии в течение 24 ч.

Первичная иммуносупрессия у детей начинается с 0,15 мг/кг для приема внутрь. После операции следует проводить в/в 0,075–0,1 мг/кг/сут, капельно, в течение 24 ч. Когда больной сможет принимать лекарство внутрь, его переводят на пероральную терапию в дозировке 0,3 мг/кг/сут в 2 приема.

Поддерживающая терапия для взрослых и детей проводится при сниженной дозе препарата.

Дозирование базируется на результатах клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата каждым индивидуально. Если клинические признаки отторжения очевидны, может потребоваться изменение режима иммуносупрессивной терапии.

Для лечения отторжения повышают дозу, назначают дополнительно кортикостероиды и моно/поликлональных антитела.

При отторжении трансплантата сердца первоначальная доза при приеме внутрь — 0,3 мг/кг/сут в 2 приема (утром и вечером). Если пациент не может принимать препарат внутрь, назначают в/в терапию — 0,05 мг/кг/сут, капельно в течение 24 ч.

• Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью могут снизить дозу с целью поддержания минимального уровня препарата в рамках рекомендуемых градаций.
• Пациенты с почечной недостаточностью не требуется корректировки дозы: так как фармакокинетика такролимуса не меняется в зависимости от функции почек. Рекомендуется контролировать функцию почек (в т.ч. концентрацию креатинина в сыворотке крови, клиренса креатинина и уровень диуреза).

При совместном приеме Циклоспорина и Прографа может увеличиться период полувыведения циклоспорина и усилиться токсические эффекты. Нужно осторожно переводить пациентов с циклоспорина на Програф. Прием ЛС следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. При повышенном уровне циклоспорина в крови больного прием препарата нельзя начинать. Обычно лечение Прографом начинают через 12–24 ч после прекращения применения циклоспорина с первоначальной дозы для приема внутрь.

После перевода пациента на Програф следует контролировать уровень циклоспорина в крови больного в связи с возможностью нарушений в клиренсе циклоспорина.

• В раннем периоде после операции нужно контролировать минимальные уровни такролимуса в цельной крови. Для определения минимальной концентрации препарата в крови необходимо взять образцы крови через 12 ч после приема лекарства. Частота мониторинга зависит от клинических потребностей. Корректировка дозы может занять несколько дней, пока изменение уровней препарата в крови станут очевидными. Минимальные уровни препарата в крови следует контролировать примерно 2 раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически, а также после изменения дозы препарата, изменения иммуносупрессивного режима или после комбинирования с препаратами, влияющими на уровень такролимуса в крови.
• Во время раннего периода после проведения трансплантации минимальный уровень препарата в крови обычно составляет 5–20 нг/мл у реципиентов трансплантата печени и 10–20 нг/мл у пациентов с трансплантатом почки. При поддерживающей терапии уровень препарата в крови должна быть 5–15 нг/мл как у реципиентов трансплантата печени, так и трансплантата почки.

Побочные эффекты

При приеме Програф возможны следующие побочные действия:

• Заболевания печени и ЖКТ: редко — печеночная недостаточность; нечасто — кишечная непроходимость (илеус), асцит, панкреатит, поражение ткани печени; часто — отклонения в уровнях печеночных трансаминаз, нарушение функции ЖКТ (диспепсия), запор, боль в животе, изменения аппетита и массы тела, воспаление язвы в ЖКТ, заболевания желчного пузыря и желчных путей, желтуха; очень часто — тошнота, рвота, диарея.
• Сердечно-сосудистая система: нечасто — отклонения в параметрах ЭКГ, гипертрофия миокарда, сердечная недостаточность, инфаркт, шок, остановка сердца; часто — заболевания сосудов, тахикардия, гипотензия, сердечная аритмия и нарушение проводимости, стенокардия, ишемические и тромбоэмболические проявления; очень часто — гипертензия.
• Почки: нечасто — протеинурия; часто — почечная недостаточность, поражение ткани почек; очень часто — дисфункция почек (повышение содержания креатинина в сыворотке крови).
• Лимфатическая система и кровь: нечасто — недостаточность гематопоэтической системы (в том числе тромботическая микроангиопатия, панцитопения); часто — лейкопения, тромбоцитопения, анемия, лейкоцитоз, геморрагия, нарушение коагуляции.
• Мышечно-скелетная система: нечасто — заболевания суставов, миастения; часто — судороги.
• Метаболизм и электролиты: очень часто — гиперкалиемия, гипергликемия, сахарный диабет; нечасто — гипогликемия, гиперфосфатемия, гипопротеинурия, повышение уровня амилазы; часто — гипофосфатемия, гиповолемия, гиперлипидемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гиперурикемия, ацидоз, дегидратация.
• Органы дыхания: нечасто — бронхоспазм, ателектазия; часто — плевральный выпот, нарушение респираторной функции (к примеру, одышка).
• Органы чувств/нервная система: очень редко — слепота; нечасто — заболевания глаз, катаракта, нарушение речи, глухота, гипертензия, амнезия, паралич, кома; часто — нарушение чувствительности (парестезия), спутанность сознания, нарушение зрения, депрессия, нервозность, тревожность, возбуждение, психоз, головокружение, нейропатия, раскоординированность, судороги, нарушение мышления, нарушение сознания, нарушение слуха, нарушение сна, галлюцинации, энцефалопатия, эмоциональная лабильность; очень часто — головная боль, тремор, бессонница.
• Кожа: очень редко — синдром Стивенса-Джонсона; редко — синдром Лайелла; нечасто — гирсутизм; часто — сыпь, зуд, алопеция, акне, фоточувствительность, потливость.
• Смешанные проявления: нечасто — у женщин нарушения со стороны гениталий (в том числе отечность); часто — периферический отек, жар, нарушение мочеиспускания, астения; очень часто — боль локализованная (к примеру, артралгия).
• Репродуктивная система: нечасто — маточное кровотечение и дисменорея.
• Реакции гиперчувствительности: анафилактические и аллергические реакции.
• Новообразования: повышается риск развития доброкачественных и злокачественных опухолей (в том числе развитие вируса Эпштейна-Барр — рака кожи и ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний).
• Инфекции: существует риск развития инфекционных заболеваний (бактериальных, вирусных, протозойных, грибковых). Может ухудшиться течение ранее обнаруженных инфекционных заболеваний.
• Другое: редко — потеря равновесия (падения), жажда, затруднения движения, чувство скованности в грудной клетке; часто — лихорадочные состояния, астения, боль и дискомфорт, отеки, повышение активности ЩФ, нарушения восприятия температуры тела, увеличение массы тела; нечасто — гриппоподобный синдром, полиорганная недостаточность, чувство тревоги, ощущение сдавливания в груди, ухудшение самочувствия, снижение массы тела, повышение активности ЛДГ.

Передозировка

Симптомы передозировки Програф:

• головная боль;
• тремор;
• тошнота, рвота;
• крапивница;
• инфекции;
• летаргия;
• повышение уровня креатинина в сыворотке крови, аланин аминотрансферазы, азота мочевины крови.

Аналоги

Аналоги по коду АТХ: Адваграф. Грастива, Панграф, Рединесп, Такролимус.

Не принимайте решение о замене препарата самостоятельно, проконсультируйтесь с врачом.

Фармакологическое действие

На молекулярном уровне действие и внутриклеточная кумуляция такролимуса связано со связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12 - такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.

Такролимус — высокоактивный иммунодепрессант. В исследованиях in vitro и in vivo такролимус уменьшал формирование цитотоксических лимфоцитов, играющих ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов (интерлейкин-2, интерлейкин-3, γ-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.

Особые указания

• В первое время после трансплантации следует осуществлять рутинный мониторинг ЭКГ, АД, офтальмологического и неврологического статуса, электролитов (особенно калия), уровня глюкозы в крови, функции почек и печени, показателей коагуляции, параметров общего (клинического) анализа крови и белков в плазме крови.
• При случайном введении разведенного концентрата Програф в артерию или периваскулярно (по 5 мг/мл) в области введения может возникнуть раздражение.
• Как и при использовании других иммуносупрессивных средств необходимо ограничить воздействие УФ излучения и солнечных лучей, используя специальные кремы и защищая кожу одеждой.
• В состав концентрата для приготовления раствора для внутривенного введения входит гидрогенизированное полиоксиэтилированное касторовое масло, которое может вызывать анафилактические реакции. Риск возникновения данных явлений можно снизить, предварительно применив антигистаминное средство или вводя восстановленный концентрат для инфузий с низкой скоростью.
• При появлении признаков синдрома обратимой задней энцефалопатии (психические и зрительные нарушения, головная боль, судороги, необходимо провести МРТ) нужно осуществлять адекватный контроль судорог и АД, а также прекратить системное введение препарата. У большинства пациентов данное состояние полностью обратимо.
• Во время лечения не рекомендуется работать с механизмами или водить автомобиль.

При беременности и грудном вскармливании

Противопоказан при беременности.

При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В детском возрасте

По показаниям.

В пожилом возрасте

Не требуется изменение дозы препарата.

Лекарственное взаимодействие

• Необходимо избегать одновременного использования такролимуса и циклоспорина. Следует соблюдать осторожность во время лечения такролимусом больных, ранее получавших циклоспорин.
• При использовании такролимуса требуется избегать назначения растительных препаратов, которые могут оказать неблагоприятное воздействие на клинический эффект Прографа, вызвав изменение (снижение) концентрации такролимуса в крови, а также средств содержащих зверобой (Hypericum perforatum).
• Уровень такролимуса в плазме крови могут повышать следующие препараты: противогрибковые средства (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (эритромицин), ингибиторы ВИЧ протеаз (ритонавир).
• Меньшее взаимодействие отмечалось при сочетании такролимуса с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом и нефазодоном.
• Потенциальные ингибиторы метаболизма такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтинодрон, хинидин, тамоксифен, (триацетил)олеандомицин.
• Не рекомендуется одновременно употреблять такролимус с грейпфрутовым соком: существует риск повышения уровня такролимуса в крови.
• Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать CYP3A4-опосредованный метаболизм такролимуса и повышать его содержание в крови.
• Уровень такролимуса в плазме могут снизить рифампицин, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum).
• Клинически значимое взаимодействие отмечается при комбинации такролимуса с фенобарбиталом.
• Кортикостероиды, как правило, снижают содержание такролимуса в крови. Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона могут увеличивать или уменьшать уровень такролимуса в крови.
• Карбамазепин, метамизол и изониазид способны снижать содержание такролимуса в крови.
• Такролимус ингибирует изофермент CYP3A4 и при одновременном приеме может оказать влияние на препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4. T1/2 циклоспорина при одновременном применении с такролимусом увеличивается.
• Такролимус повышает концентрацию фенитоина в крови и снижает клиренс гормональных контрацептивов.
• Такролимус потенциально способен снизить клиренс и увеличивать T1/2 фенобарбитала и антипирина.
• Биодоступность такролимуса могут увеличивать прокинетические препараты, циметидин, гидроксид магния и алюминия.
• В сочетании с аминогликозидами, ингибиторами гиразы, ванкомицином, НПВС, ганцикловиром такролимус может усиливать нефро- или нейротоксичные эффекты.
• При комбинации с амфотерицином В и ибупрофеном наблюдалось усиление нефротоксичности.
• Такролимус может способствовать развитию или усиливать гиперкалиемию.
• Иммунодепрессанты могут изменять реакцию организма на вакцинацию, поэтому вакцинация при приеме такролимуса может быть менее эффективной.
• Такролимус активно связывается с белками плазмы крови.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Хранить в сухом, защищенном от света месте, в герметичной упаковке, при температуре не более +25°С. Беречь от детей.

Срок годности капсул — 3 года, после вскрытия пакета — 1 год. Срок годности концентрата для приготовления раствора для в/в введения — 2 года, после разведения — 24 часов в полипропиленовом, полиэтиленовом или стеклянном сосуде при температуре +2…+8°С.

Цена в аптеках

Цена Програф за 1 упаковку начинается от 16 000 руб.